重磅级文章共同聚焦癌症免疫疗法治疗效果

作者: 关于加拿大28  发布:2020-01-03

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原标题:重磅级文章共同聚焦癌症免疫疗法治疗效果

进入2017年,癌症免疫疗法热度不减!在今年,FDA已经批准了两款CAR-T疗法上市;重磅药物PD-1/PD-L1抗体已经累计被批准了11个适应症……本专题中,探索君将用七大篇章、34篇论文与大家一起回顾2017年癌症免疫疗法领域最重要的一些突破性进展。

近年来,利用免疫系统对抗癌症的免疫疗法已成为肿瘤治疗领域的焦点。免疫检查点抑制剂类的药物在一些患者中取得了显着成功。但是,仍然有许多癌症患者对免疫疗法没有反应,或者经历疾病复发。其中, T细胞耗竭是免疫疗法成功的主要障碍。近日,圣裘德儿童医院免疫学助理研究员Ben Youngblood博士领导的一个研究小组揭示了一种与表观遗传相关的T细胞耗竭的机制。更令人惊喜的是,一种化疗药物——地西他滨能够扭转这一过程。这一研究发表于6月29日的Cell期刊上。

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癌症免疫疗法已经有30多年历史了,这种疗法直接针对机体免疫系统,利用患者自身的抵抗力来杀灭肿瘤细胞达到抵御癌症的目的,是近年来肿瘤治疗的一个新方向,也是当前癌症研究领域中的热点之一。目前,很多研究人员非常关注癌症免疫疗法到底是否真的能够发挥预期疗效,有效帮助治疗癌症患者,本文中谷君盘点了近期和癌症免疫疗法治疗效果相关的研究成果,分享给大家,与大家一起学习!

时下,癌症免疫疗法已成为生物医学领域最热门、最振奋人心的颠覆性技术之一。与传统的手术、放疗、化疗不同,这类新型疗法是通过改造人体的免疫系统,使之成为攻击肿瘤的“武器”来发挥抗癌作用。

所谓免疫疗法,就是利用人体自身的免疫系统对抗肿瘤。众所周知,免疫系统能帮助我们抵抗病毒感染之类的疾病,但却对肿瘤束手无策。事实上,在肿瘤突变早期,它们也处于免疫系统的监视之下。但是,狡诈的肿瘤自身会表达一些抑制免疫反应的分子,如PD-L1,以对抗免疫系统的监视。在免疫系统和肿瘤分子的持久战中,疲惫的T细胞逐渐失去功能并在细胞表面表达一些抑制免疫反应的分子,如PD-1,这就是我们所说的T细胞耗竭。

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免疫疗法之所以取得了飞跃式的进步,是因为科学家们破解了肿瘤一种非常重要的自我保护机制——免疫逃逸。

虽然科学家们开发了一些抑制PD-1等免疫检查点的药物,但是,它们只能部分地逆转T细胞耗竭。因此,基于PD-1抑制剂的免疫治疗对许多患者的效果并不好。

Neoplasia:“益生菌”促进癌症免疫疗法治疗效果

在人体免疫系统中,T细胞是保卫健康的重要“士兵”。当T细胞识别出癌细胞,它们就会发起攻击。不过,狡猾的癌细胞却不是那么容易被认出来的。一些癌细胞会给自己带上“面具”,躲过T细胞的“识别系统”。PD-L1蛋白就是癌细胞的重要“面具”之一。此外,它还在T细胞上找到了一位“盟友”——PD-1蛋白。两者一旦结合,T细胞就会将癌细胞识别为正常细胞,并放任它们在体内“发展壮大”。

1表观遗传相关T细胞耗竭,PD-1抑制剂束手无策

在这项新研究中,研究人员探索了病毒感染和肿瘤引发T细胞耗竭的机制。最终他们发现了罪魁祸首——与DNA甲基化相关的表观遗传学机制,它阻碍了T细胞对肿瘤抗原的反应能力。

表观遗传是控制基因表达的分子开关。如果将基因组中数千个单独的基因比作存储在计算机磁盘上的数据,那么表观基因组就像一组控制存储数据如何倍读取的计算机程序。

研究人员发现,目前应用广泛的PD-1抑制剂并不能消除表观遗传相关的T细胞耗竭。 Youngblood说:“这一发现表明,至少就PD-1来说,治疗效果必然会很短暂,并且容易复发。”

有没有办法阻断T细胞耗竭相关的DNA甲基化过程呢?

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模式图。图片来源:Cell

DOI:10.1016/j.neo.2017.08.004

那么,打击“PD-1/PD-L1”这对盟友是否就能让癌细胞原形毕露呢?PD-1/PD-L1抗体这类免疫疗法药物的成功,对这个问题给出了一个肯定的答案。在PD-1/PD-L1抗体的帮助下,T细胞能够重新“认出”癌细胞,并发起攻击。2014年至今,美国FDA已经批准了5个PD-1/PD-L1抗体上市,分别为Opdivo、Keytruda、Tecentriq、Bavencio以及Imfinzi。

2PD-1抑制剂与地西他滨联用增强抗肿瘤效果

研究人员使用了一种能抑制DNA甲基化的化疗药物——地西他滨。在用其治疗肿瘤小鼠时,小鼠的T细胞增强了。

Youngblood说:“我们发现这种治疗逆转了耗竭的状态。当我们再用PD-1治疗小鼠时,它们的T细胞积极增殖,并恢复了活力。T细胞增殖强化与肿瘤生长抑制存在显着的关联。这意味着,联合表观遗传重编程与免疫检查点抑制可以提高治疗效果

Youngblood表示,这项研究结果对治疗慢性病毒感染具有重要意义。 “我们知道HIV患者的T细胞已经耗竭了。虽然一些高效的药物能够将病毒载量降低到不可检测的水平,但是这种治疗方法十分昂贵,而且无法治愈。我乐观地认为,免疫系统是治疗艾滋病毒感染的最终希望,而我们的研究向这个目标迈进了一步。”

不过,Youngblood强调,Cell报告的这项研究是在小鼠中进行的。 因此,他和同事现在正在探索人类癌症的表观遗传学耗竭机制,以确定是否与小鼠中的机制相似。

此外,他们还在寻找癌症和病毒感染中的T细胞耗竭机制之间的差异和相似之处。 这种基础理解将有助于免疫治疗对慢性病毒感染如HIV中的应用。

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通讯作者Benjamin Youngblood和第一作者Hazem Ghoneim。图片来源:St. Jude Children's Research Hospital

参考资料:1)De Novo Epigenetic Programs Inhibit PD-1 Blockade-Mediated T Cell Rejuvenation

2)Researchers chart pathway to 'rejuvenating' immune cells to fight cancers and infections

最近,来自Harold C. Simmons癌症综合研究中心的研究者们针对恶性黑色素瘤患者的研究成果表明,肠道内存在特定微生物的患者会对癌症免疫疗法产生较好的反应。

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过去40年来,癌症黑色素瘤的病例有着显著的增加,同时,癌症免疫疗法的问世也提高了恶性黑色素瘤患者的存活时间。然而,仍有一半左右的患者在治疗之后会出现复发的情况。

除了抗癌机理的独特性,获批适应症数量之多也是PD-1/PD-L1抗体被誉为“颠覆性疗法”的原因之一。截止目前,上述5个药物已经累计被批准用于11个适应症,包括黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌、经典型霍奇金淋巴瘤、头颈癌、膀胱癌、结直肠癌、胃癌、肝癌、默克尔细胞癌以及携带微卫星不稳定性高的实体瘤。

研究者们通过对39名接受免疫疗法的癌症患者的肠道微生物进行分析,发现其中一类微生物的含量与患者接受免疫治疗之后的反应存在明显的相关性。

除了PD-1/PD-L1抗体,另一种被称为CAR-T的免疫疗法也在今年收获了重大利好消息。8月30日,美国FDA提前一个多月正式批准了诺华的CAR-T疗法Kymriah上市,用于治疗复发或难治性儿童和年轻成人B细胞急性淋巴细胞白血病。这是人类历史上批准的首款CAR-T疗法。

Immunity:重磅!科学家成功鉴别出能限制癌症免疫疗法治疗效果的特殊“制动机制”

10月18日,Kite Pharma公司开发的CAR-T疗法Yescarta也喜获上市,用于治疗在接受至少2种其它治疗方案后无响应或复发的特定类型的大B细胞淋巴瘤成人患者。值得一提的是,Yescarta是首款获批用于治疗特定类型非霍奇金淋巴瘤的基因疗法,也是全球获批的第二个CAR-T疗法。

DOI:10.1016/j.immuni.2017.09.012

肿瘤是一种狡猾的疾病,常常让人感叹“道高一尺,魔高一丈”。以PD-1/PD-L1抗体、CAR-T为代表的免疫疗法为人类对抗癌症提供了新的“武器”。而这一切的进步都离不开多年来基础科学研究成果的积累。如今,一篇篇新论文的发表正逐渐完善人类对肿瘤的认识,为开发各类抗癌疗法奠定的了坚实的基础。

新型的免疫疗法能够增强机体抵御癌细胞的免疫防御力,而对晚期疾病患者进行治疗常常会促进患者机体部分肿瘤,甚至全部肿瘤复发,然而诸如这样的策略在治疗晚期癌症患者上常常会以失败告终,但其背后所涉及的机制研究人员并不清楚;近日,来自马格德堡大学和波恩大学医院的研究人员通过研究发现了一种此前并未鉴别出“制动机制”,这种机制能够限制癌症免疫疗法的效率,相关研究结果刊登于国际杂志Immunity上,该研究或为后期研究人员开发新型癌症免疫疗法提供新的思路和机制。

在这里,探索君对2017年科学家们已发表的癌症免疫疗法相关的重要成果进行了梳理,将其分成新发现篇、机制篇、技术篇、CAR-T疗法篇、关键分子篇、联合治疗篇和疗效提升篇7大模块,包括了来自Nature、Science、Cell等杂志的30多篇论文,以飨各位——

在正常情况下,免疫系统中的T淋巴细胞能够检测并且破坏病毒和细菌,而且其还能消灭发生突变的癌细胞,基于免疫检查点抑制剂的新型疗法能够调整细胞免疫力,从而增强机体免疫系统对癌细胞的识别和杀灭作用,这种新型疗法常常被用来治疗恶性黑色素瘤患者,而最近这种疗法也被用于治疗其它实体瘤患者,而且取得了一定的成效。然而,在很多癌症患者中,免疫疗法往往并不会或只会显示出暂时的治疗效应,如今全球的研究人员都在努力研究理解其背后所隐藏的机制。

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1#Nature:惊人发现!这款1年卖20亿的“重磅抗癌药”竟然也是免疫疗法

Cancer Cell:调节T细胞的代谢或有望增强癌症免疫疗法的作用效果

CDK4/6 inhibition triggers anti-tumour immunity

doi:10.1016/j.ccell.2017.08.004

自2015年全球首个CDK4/6抑制剂获批以来,年销售超过20亿美元的“成绩”让这类抗癌药物备受瞩目。8月16日,发表在Nature杂志上的这项重要成果发现了CDK4/6抑制剂一种意外的机制——激活抗肿瘤免疫力。这一结论与先前的一些观点恰恰相反,且证明了这类药物也是一种免疫疗法。

近日,来自美国费城威斯达研究所(The Wistar Institute)的研究人员通过研究发现,肿瘤中发现的能够参与肿瘤细胞杀灭的T淋巴细胞能够通过利用脂肪来作为主要的能量来源应对肿瘤微环境中氧气和营养物质的缺失,推动葡萄糖转化为脂肪酸或能帮助产生更多能量来增强T细胞的抗肿瘤活性。相关研究刊登于国际杂志Cancer Cell上。

2# 不可思议!PD-1抗体让癌症患者“白发”变“黑发”

实体瘤中肿瘤浸润性T淋巴细胞的存在和患者较好的临床预后及患者对某些免疫疗法反应较好直接相关,这些细胞常常能从癌症患者机体中分离出来,同时能够在体外被改造后再次输入相同患者机体中用来治疗疾病;然而TILs的抗肿瘤效应的有效性常常会因细胞的功能不断丧失而受限,随着T细胞同肿瘤细胞在肿瘤微环境中竞争氧气和营养物质,代谢性的压力在T细胞的耗竭上扮演着重要的作用;在某些不利的条件下,TILs的功能也会受损,从而就会降低其抵御肿瘤的潜力以及基于T细胞的免疫疗法的作用效果。

Hair Repigmentation During Immunotherapy Treatment With an Anti–Programmed Cell Death 1 and Anti–ProgrammedCell Death Ligand 1 Agent for Lung Cancer

Cell:重大突破!溶瘤病毒疗法有效改善癌症免疫疗法的疗效,总体反应率高达62%

7月12日,发表在JAMA Dermatology杂志上的这项研究发现,PD-1/PD-L1抗体竟然能够让患者的灰白头发重新变成黑色。作者们认为,虽然需要在更多的患者中进一步研究头发“重新染色”(hairrepigmentation,HR)的机制,但HR或许可以成为临床响应的一个标志。

doi:10.1016/j.cell.2017.08.027

3# 登上Science!创下里程碑!PD-1抗体成“广谱抗癌药”论文出炉

免疫疗法有望治疗转移性黑色素瘤(一种侵袭性的致命性的皮肤癌);但是对大多数患者而言,免疫治疗药物迄今为止辜负了人们的期望,提供很少的益处,甚至并不提供益处。在一项针对21名患者的1b期临床试验中,来自美国、瑞士、西班牙和澳大利亚的研究人员测试了免疫治疗药物派姆单抗(pembrolizumab)和一种被称作T-VEC的溶瘤病毒组合使用时的安全性和疗效。结果提示着这种组合疗法获得62%的反应率,而且可能要比单独治疗时表现得更好。相关研究结果发表在2017年9月7日的Cell期刊上,论文标题为“Oncolytic Virotherapy Promotes Intratumoral T Cell Infiltration and Improves Anti-PD-1 Immunotherapy”。论文通信作者为美国加州大学洛杉矶分校琼森癌症中心免疫学项目主任Antoni Ribas。

Mismatch-repair deficiency predicts response of solid tumors toPD-1 blockade

派姆单抗属于一类被称作免疫检查点抑制剂的药物。免疫检查点抑制剂旨在绕过癌症保护自身免受免疫系统攻击的途径之一:肿瘤能够利用免疫检查点激活体内的天然保护性反应,因而抑制细胞毒性T细胞发起的攻击。这些药物的作用机制是取消对免疫检查点的刹车,从而允许T细胞攻击肿瘤。

今年5月,FDA批准PD-1抗体Keytruda成为首款“广谱抗癌药”,用于治疗“MSI-H/dMMR亚型”的实体瘤。这是美国FDA首次基于肿瘤生物标志物而不是肿瘤原始位置批准了一个新药。6月8日,证实PD-1抗体作为“广谱抗癌药”实力的一篇论文发表在了Science杂志上。

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阻断c-Rel蛋白有望增加癌症免疫疗法的疗效

4# 两篇Cell关键成果:让癌症免疫疗法更精准

doi:10.1016/j.cell.2017.08.004等

An Immune Atlas of Clear Cell Renal Cell Carcinoma

一项由来自美国哥伦比亚大学医学中心的研究人员开展的新研究提示着尽管癌症免疫治疗药物仅适合于治疗一小部分患者,但是一种如今被用来增加血液流动的仿制药可能能够提高这种治疗比例。

Innate Immune Landscape in Early Lung Adenocarcinoma by PairedSingle-Cell Analyses

在黑色素瘤模式小鼠中,这些研究人员发现药物己酮可可碱(pentoxifylline)增强免疫检查点抑制剂(也被称作免疫检查点阻断药物)的疗效。免疫检查点抑制剂如今经常被用来治疗黑色素瘤和其他的癌症。相关研究结果发表在2017年9月7日的Cell期刊上,论文标题为“NF-κB c-Rel Is Crucial for the Regulatory T Cell Immune Checkpoint in Cancer”。

5月4日,发表在Cell杂志上的两项独立研究描绘了围绕肿瘤的免疫细胞明细图。这些重要的发现有望帮助判断开始治疗的最佳时间,开发更精准的癌症免疫疗法。

免疫检查点阻断药物靶向肿瘤细胞或免疫系统细胞表面上的阻断杀伤性T细胞攻击癌症的蛋白。这些药物引发癌症治疗变革,但是并不适合于治疗所有患者。论文通信作者、哥伦比亚大学医学中心微生物学与免疫学教授Sankar Ghosh博士说,“比如,在晚期黑色素瘤中,它们的治愈率大约仅为20%。相比于之前的疗法,这是一种显著的进步。但是为什么它们并不适合于治疗剩下的80%的患者?肯定存在另一种有助于抑制免疫反应的机制。”

5# Nature:PD-1抗体为何对有些患者无效?肿瘤大小在“作祟”!

J Clin Invest:新技术能够提高癌症免疫疗法与癌症疫苗的治疗效果

T-cell invigoration to tumour burden ratio associated withanti-PD-1 response

DOI:10.1172/JCI90895

扩大癌症免疫疗法的获益人群是很多科学家团队正在努力攻克的难题。解决这一问题的前提是,弄清楚为何包括PD-1抗体在内的这类疗法不能对一些患者“奏效”。4月10日,发表在Nature杂志上的这项新成果发现,这种“不奏效”与患者治疗前的肿瘤大小有关。

疫苗与癌症免疫治疗的核心是相同的:即通过增强人体的免疫系统,使其能够更好地清除靶向物质,不管是微生物还是癌细胞。这两种治疗手段均依赖于CD8+ T细胞,即一种能够发挥杀伤性作用的T细胞类型。最近,来自加州圣地亚哥分校的研究者们通过小鼠试验证明激活细胞蛋白酶体的药物能够促进CD8+ T细胞向记忆性细胞方向转化。这一发现将有助于提高疫苗以及免疫疗法的治疗效果与维持时间。

相关结果发表在最近一期的《Journal of Clinical Investigation》杂志上。

6# Nature:第二类癌症免疫疗法——逆转先天免疫系统

"我们已经知道激活后的CD8 T细胞能够发生定向分化,形成杀伤性T细胞或记忆性T细胞",该研究的通讯作者,来自UCSD的副教授John T. Chang说道:"然而,我们并不清楚CD8+ T细胞分裂过程中细胞成分的分布情况"。

Class IIa HDAC inhibition reduces breast tumours and metastasesthrough anti-tumour macrophages

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目前的癌症免疫疗法通常是作用于适应性免疫系统,但免疫系统还有另一个“分支”,即先天性免疫系统。3月8日,发表在Nature杂志上的这项研究报告称,一种新型能够逆转先天免疫系统细胞的化合物,可将这类免疫系统从肿瘤“启动器”转变为肿瘤“对抗器”,帮助小鼠鼠乳腺肿瘤收缩。研究人员还指出,将这种方法与化疗或另一种免疫治疗方法结合在一起能显着延长肿瘤缓解期。

Nature:预测癌症免疫疗法疗效?这个简单数值是关键

尽管基于阻断 PD- 1 受体蛋白的癌症免疫疗法在转移性黑色素瘤患者中的已经取得了显着成功,但仍有一半以上的患者无法获得持续的疗效。出现该现象的一种可能原因,是这些抗 PD- 1 抗体药物在许多患者体内未能起到生物学效应。然而,一项最新研究表明,这些治疗无效的患者中,有 80% 实际上在接受治疗后产生了 T 细胞响应。

7# Cell重磅发现:这篇“免疫疗法”论文或将颠覆你的研究方向!

Pembrolizumab(商品名 Keytruda)就是这样的一种已上市抗 PD- 1 检查点抑制剂抗体药物,其可将 PD- 1 受体这一限制 T 细胞活性的“阀门”打开,以允许 T 细胞增殖并更强烈地对癌细胞做出免疫反应。

Systemic Immunity Is Required for Effective Cancer Immunotherapy

活化 T 细胞数量的增多为什么没有在这个患者群体中带来相应的肿瘤缩小呢?最近,宾夕法尼亚大学(University of Pennsylvania)研究人员在《自然》杂志上发表的一项研究提供了新的线索,可以帮助医生实时确定哪些患者会对治疗无效,并决定可以如何施以额外的疗法来提高抗肿瘤效果。

1月19日,发表在Cell杂志上的这项研究提出了癌症免疫疗法的颠覆观点。文章称,成功的癌症免疫疗法似乎取决于治疗能否触发系统广泛的免疫响应,而不是仅触发肿瘤本身的局部响应。这一成果为免疫疗法目前只对少数癌症患起效提供了新的解释。作者们称,那些在肿瘤内寻找激活免疫细胞作为免疫疗法正在发挥作用的标志的研究可能找错了方向。

Science子刊:靶向肿瘤血管可提高癌症免疫疗法功效

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最近,洛桑联邦理工学院的科学家发现,通过阻断调节肿瘤血管生长的两种蛋白质,可改善癌症免疫疗法的功效。

8# 惊人发现!Science子刊:癌症“帮凶”竟让免疫疗法更强

癌症免疫疗法旨在增强或恢复患者的免疫系统识别和攻击肿瘤的能力。然而,肿瘤可以采取数种策略来抵抗免疫攻击,使得癌症免疫疗法仅在少数患者中有效。例如,肿瘤可促使血管新生,以阻止T细胞到达肿瘤。现在,EPFL的科学家可通过两个蛋白靶点,重新编程肿瘤血管,来改善针对不同癌症类型的免疫疗法的疗效。这一研究以封面文章的形式,发表在《科学》子刊《Science Translational Medicine》。

Tumor lymphangiogenesis promotes T cell infiltration andpotentiates immunotherapy in melanoma

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