雷帕霉素功能多多,到底有哪些?

作者: 关于加拿大28  发布:2020-01-03

靶向线粒体的抗癌化合物】自噬是一种天然的细胞机制,通过去除或回收损伤细胞成分,在细胞内稳态中起重要作用。 Mitophagy是线粒体特异的自噬。线粒体是负责细胞器功能的细胞器,包括细胞能量的产生和细胞死亡的发生。去除受损的线粒体可防止健康细胞的退化,最近的研究发现,它是一种潜在的有效治疗癌症方法,因为癌组织中的线粒体活化会诱导癌细胞死亡。

李静 马跃华 光明日报 2013年12月13日 06 版

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本报讯电影《非诚勿扰Ⅱ》的热映,让很多人认识了一种疾病——黑色素瘤。这种在短短数月内就夺走了由孙红雷饰演的商人李香山生命的恶疾,一度引起公众对这种被称为“癌症王中王”疾病的恐慌。但是,近期厦门大学的一项研究,将为黑色素瘤患者带来福音——该校生命科学学院吴乔教授课题组和林天伟教授课题组合作发现了通过诱导细胞自噬性死亡从而有效抑制黑色素瘤细胞生长的信号通路。业界人士认为,这将为治疗黑色素瘤开启新思路、提供新靶点和独特的先导化合物。

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在以前在日本熊本大学的研究中,研究人员开发出叶酸结合的甲基-β-环糊精,其通过靶向叶酸受体-α肿瘤细胞未知的自噬机制。研究人员推测,FA-M-β-CyD可抑制线粒体活性,并开始在HeLa衍生的宫颈癌细胞系上测试化合物。

12月9日,国际权威刊物《自然》姊妹期刊《自然—化学生物学》在线发表了这一研究成果论文《核孤儿受体TR3通过线粒体信号通路调控细胞自噬性死亡》。

谷 君 说

研究人员首先通过比较其对三种其他化合物的作用以及对体外FR-αKB细胞球体的对照来评估FA-M-β-CyD。他们发现,由于FR-α介导的细胞毒性,FA-M-β-CyD比其他化合物显着地降低了癌细胞活力。

吴乔教授课题组的研究发现,当把THPN这一小分子化合物与黑色素瘤细胞孵育后,一连串“神奇”的反应就开始了:TR3被Nix携带到线粒体上,并通过线粒体外膜蛋白Toms的引导,跨越线粒体外膜与内膜蛋白ANT1结合,从而打开线粒体膜孔的“开关”,使一些内含物流进或流出,产生线粒体膜电位的下降和ATP能量异常,引发细胞过度自噬,最终导致黑色素瘤细胞走向不可逆的自噬性死亡。

雷帕霉素,又名“西罗莫司”,最初是由于其强大的抗真菌特性而被发现的,是科学家于1975年首次从智利复活节岛的土壤中发现的一种由土壤链霉菌分泌的次生代谢物。

接下来,研究人员确定FA-M-β-CyD定位于FR-αKB细胞线粒体,并且与其他所测试的化合物相比,其显着增加了线粒体跨膜电位。线粒体的跨膜电位控制细胞的能量KB细胞中ATP产生显着降低。然而,当用FA-M-β-CyD处理FR-αA549癌细胞时,ATP生成不受影响。

随后,林天伟教授课题组从原子水平上进一步探明了THPN与TR3结合的构象和精确位点,为机理研究提供了重要证据,获得的共结晶体结构为今后研发新型的黑色素瘤药物用于临床治疗提供了必不可少的结构基础。

雷帕霉素属大环内酯类抗生素,与普乐可复的结构相似,但却有非常不同的免疫抑制机制。FK506抑制T淋巴细胞由G0期至G1期的增殖,而RAPA则通过不同的细胞因子受体阻断信号传导,阻断T淋巴细胞及其他细胞由G1期至S期的进程,和FK506相比,RAPA可阻断T淋巴细胞和B淋巴细胞的钙依赖性和非钙依赖性的信号传导通路。

熊本大学的研究人员然后着重于FA-M-β-CyD对KB细胞ROS产生的影响,因为活性氧通常由线粒体产生。他们发现FR-αKB细胞中ROS的产生显着增加,但在FR-αKB细胞中不受影响。此外,通过在FR-αKB细胞中生产ROS,FA-M-β-CyD也似乎引起自噬空泡的产生。

课题组还将这一分子机制在黑色素瘤转移模型和自发产生黑色素瘤小鼠的模型上进行了验证,均证实通过诱导细胞自噬性死亡能够很好地抑制黑色素瘤的发生发展和转移。

鉴于雷帕霉素在临床试验中显示出强大的免疫抑制作用,它可代替已有30多年临床史的环孢素。而且与环孢素相比,雷帕霉素口服液的剂量更小、抗排异作用更强,且副作用更少,故雷帕霉素作为免疫抑制剂自上市以后,迅速成为世界各地器官移植者的常用口服免疫抑制剂。

使用人类异种移植模型的KB细胞中FA-M-β-CyD的抗肿瘤作用的体内实验显示出希望。不仅单一剂量的化合物显着抑制肿瘤生长,而且通过体重和血液测试显示,似乎也没有任何显着的主要副作用。然而,需要进一步测试较高剂量来确认化合物的安全性,但研究人员对此谨慎乐观。

名词解释

如今,科学家们近期发现它另外一种用途:可用于治疗阿尔茨海默病。还有实验表明雷帕霉素施用在实验老鼠模型身上可起到恢复识记缺陷能力。总之,过去30年里,如今由于在抗癌、神经保护和抗衰老疗法中的潜力,雷帕霉素引起了科学家们极大的关注。基于此,小编盘点了近年来科学家们针对雷帕霉素的研究取得的新进展,进行了一番梳理,与各位分享。

抗肿瘤药物克服的一个问题是肿瘤异常血管分布和血液灌注,这阻碍了药物进入细胞的能力,“项目负责人之一Arima教授说。 “然而,最近的研究发现,大约12纳米的纳米粒子很容易进入肿瘤细胞,在约10nm处测量FA-M-β-CyD,这有助于其抗癌能力。该化合物应该靶向FR-α癌细胞,如在卵巢,肾脏,乳腺,子宫内膜,膀胱,肺和胰腺中发现的癌细胞,但是研究人员承认,在确定化合物的安全性之前,需要进一步的检测。然而,希望将其发展成为有效的抗癌药物。

THPN:一个小分子化合物,是一连串信号通路发生的外在诱导剂

Geroscience:雷帕霉素或许能够延缓皮肤衰老!

TR3:研究的靶蛋白,广泛存在于人体的各个器官中,也是吴乔教授课题组十几年来一直跟踪研究的对象

为了追求永葆青春,人们往往痴迷于乳液、补品、血清和饮食,但一项新的发现可能会给我们提供新的选择。Drexel大学医学院研究人员发表在Geroscience上的一项研究表明,雷帕霉素也可能减缓人类皮肤的衰老。

Nix:一种蛋白,含信号导肽,可以自主靶向线粒体

雷帕霉素化学结构式,图片来自Wikipedia。

线粒体:细胞的能量工厂,提供能量来源ATP

在该的研究中,年龄在40岁以上的13名参与者每1-2天每只手使用雷帕霉素乳膏1次,另一只手使用安慰剂8个月。研究人员在两个月,四个月,六个月和八个月后对受试者进行了检查,包括在六个月或八个月时进行血液检查和活检。八个月后,使用雷帕霉素的大部分手部胶原蛋白得到增加,p16蛋白的水平明显降低。此前研究表明:p16含量较低的皮肤衰老细胞较少。除美容效果外,较高水平的p16还可导致老年人常见的皮肤萎缩现象,这与脆弱的皮肤容易撕裂,伤口愈合缓慢,受伤后感染或并发症的风险增加有关。

Toms:识别并提供孔道让线粒体上的蛋白进入线粒体内膜

那么雷帕霉素是如何起作用的呢?机制上,雷帕霉素可阻断适当命名的“雷帕霉素靶标”,该蛋白在人类细胞的代谢,生长和衰老中起着传递信号的作用。当更深入地研究p16蛋白时,作者发现雷帕霉素改善人体健康的能力不仅仅在于保持年轻:当细胞具有原本会引起肿瘤的突变时,特定的反应可通过减缓细胞周期过程来帮助预防肿瘤。

ANT1:存在于线粒体内膜的蛋白,与VDAC1蛋白组成四聚体调控线粒体膜电位

Prion:新方法对抗朊病毒病

自噬:细胞在能量缺乏情况下消化自身细胞器的现象

许多潜在的治疗性化合物靶向具有复制能力的错误折叠蛋白:朊病毒。在一项新的研究中,Abdulrahman及其同事猜测联合治疗可用于协同性靶向朊病毒病的不同方面。他们的目标是使用纤维素醚类化合物靶向朊病毒本身,并使用激活自噬活性的PDK1抑制剂---AR12或雷帕霉素---靶向降解朊病毒的自噬途径。当单独给药时,这两种类型的化合物都显示出有望延长小鼠的寿命。但是,联合疗法未能带来任何额外的优势。接受这两种类型化合物治疗的小鼠与接受单种化合物治疗的小鼠同时死亡。在进一步研究中,他们发现纤维素醚类化合物抑制了AR12和雷帕霉素的自噬活性。结果,似乎只有纤维素醚类化合物的好处在小鼠身上显现出来。

尽管这种联合治疗无法协同发挥作用令人失望,但是这项研究强调了治疗方案设计的一些重要方面,这些方面在未来的成功中必须予以考虑。由于几乎没有用于治疗神经退行性疾病的药物显示出延长寿命的希望,因此药物与药物之间的相互作用几乎是完全未知的,但Abdulrahman等人已证实了研究这些现象的必要性。通过正确的联合治疗,他们的方法仍然为延长朊病毒疾病患者的寿命提供了一种有效的补充疗法。

Aging Cell:雷帕霉素或能有效抑制年龄相关的大脑功能退化

doi:10.1111/acel.13057

近日,一项刊登在国际杂志Aging Cell上的研究报告中,来自圣安东尼奥健康中心等机构的科学家们通过研究发现,药物雷帕霉素或能改善因年龄相关导致的大脑血流量减少及记忆力下降的状况;相关研究结果对于开发有效抑制或治疗阿尔兹海默病的新型疗法至关重要。

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